რიმეგეპანტი მსოფლიოში ერთადერთი CGRP რეცეპტორების ანტაგონისტია, რომელიც იყენებს დაპატენტებულ ორალურად დაშლილ ტაბლეტების ტექნოლოგიას და მსოფლიოში პირველი პრეპარატია, რომლის გამოყენება შესაძლებელია როგორც მწვავე შაკიკის შეტევების სამკურნალოდ, ასევე პრევენციისთვის.
2020 წლის 27 თებერვალს, აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA) დაამტკიცა რემდესივირ პანიკოლის სულფატის ტაბლეტების რეალიზაცია Nurtec® ODT ბრენდის სახელწოდებით.
დღეისათვის, აქტიური ფარმაცევტული ინგრედიენტის, რემეპირიდის, მიღების ძირითადი სინთეზური გზებია ორი გზა, რომლებიც გაამჟღავნა ორიგინალმა მწარმოებელმა, Bristol-Myers Squibb-მა, (6S,9R)-6-(2,3-დიფლუოროფენილ)-6,7,8,9-ტეტრაჰიდრო-9-[[ტრიიზოპროპილსილილ]ოქსი]-5H-ციკლოჰეპტატრიენპირიდინ-5-ონი (ნაერთი 1), როგორც საწყისი მასალა.
მეთოდი 1: რემეგაპანი მზადდება ექვსეტაპიანი რეაქციით, რომელიც სხვა ფუნქციებთან ერთად მოიცავს: კეტონის ჯგუფის აღდგენას ნატრიუმის ბოროჰიდრიდით, ჰიდროქსილის ჯგუფის ქლორირებას ტრიფენილფოსფინით და N-ქლოროსუქცინიმიდით, ქლორის ატომის ჩანაცვლებას ნატრიუმის აზიდით, დესილიკონიზაციას ტეტრაბუტილამონიუმის ფტორიდით, შეერთებას და აზიდის ჯგუფის აღდგენას ტრიმეთილფოსფინით. მეთოდი ნაჩვენებია ქვემოთ (სურ. 3):
გზა 2: ნაერთი 1-ის, როგორც საწყისი მასალის გამოყენებით, რემეპამი სინთეზირდება სამ ეტაპად (ტეტრაიზოპროპოქსიტიტანიუმის, ალუმინის და პალადიუმის ერთსაფეხურიანი რეაქცია ნახშირბადზე ძირითადი შუალედური პროდუქტის 2a მისაღებად, დეპროტექცია ძირითადი შუალედური პროდუქტის 2b მისაღებად და შეერთება). გზა ნაჩვენებია ქვემოთ (სურათი 4):
როგორც სტრუქტურული ფორმულიდან ჩანს, აქტიურ ფარმაცევტულ ინგრედიენტს, რემეგაპანის მოლეკულას, სამი ქირალური ცენტრი აქვს. ქირალური ამინის შექმნა ციკლოჰეპტანის მე-5 პოზიციაზე მნიშვნელოვან გამოწვევას წარმოადგენს აქტიური ფარმაცევტული ინგრედიენტის წარმოების მასშტაბირებისთვის. შემდგომი კვლევა ფოკუსირებული იქნება ძირითადი შუალედური პროდუქტების 2a/2b სინთეზის პროცესის გაუმჯობესებაზე.
პატენტი CN114957247A აღწერს ძირითადი შუალედური პროდუქტების 2a/2b მომზადების მეთოდს: ნაერთი 3a-ს, როგორც საწყისი მასალის გამოყენებით, ლუისის რეაგენტთან ერთად ხდება სტერეოსელექციური რგოლის გახსნის რეაქცია ნაერთი 3b-ს წარმოქმნით, რომელიც შემდეგ განიცდის სუზუკის რეაქციას, სილანიზაციისგან დაცვას, ჩანაცვლებას და დეპროტექციას, რათა მივიღოთ ძირითადი შუალედური პროდუქტი 2b დაახლოებით 54%-იანი საერთო მოსავლიანობით. მეთოდი ნაჩვენებია ქვემოთ (სურათი 5):
პატენტი CN116768938A აღწერს ძირითადი შუალედური ნაერთის 2a მომზადების მეთოდს: კარბონილის ნაერთის (4a) საწყის მასალად გამოყენებით, შუალედური ნაერთი 1 მზადდება აღდგენის, TIPS დაცვით და 2,3-დიფტორბრომბენზოლთან რეაქციით. შუალედური ნაერთი 1 განიცდის ასიმეტრიულ აღდგენა-ამინირების რეაქციას FeⅡ/EDTA კომპლექსური კატალიზატორის მოქმედებით და შემდეგ განიცდის ამონოლიზს 20%-იანი წყალხსნარიანი ამიაკით, რათა მივიღოთ ძირითადი შუალედური ნაერთი 2a (სურათი 6a).
სხვა ლიტერატურაში (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) აღწერილია ძირითადი შუალედური პროდუქტის 2b მომზადების მეთოდი: ნაერთი 2-ის ნედლეულად გამოყენებით, ძირითადი შუალედური პროდუქტი 2b მიიღება AlⅢ/EDTA კატალიზის გზით. მეთოდი შემდეგია (სურ. 6ბ):
პატენტები CN116640811A/CN116083385A აღწერს ძირითადი შუალედური პროდუქტების 2a/2b მომზადების მეთოდს: ნაერთი 1/2-ის, როგორც საწყისი მასალის გამოყენებით, ძირითადი ქირალური შუალედური პროდუქტები 2a/2b პირდაპირ წარმოიქმნება ერთსაფეხურიანი ტრანსამინაზური რეაქციით. ამ პროცესს არა მხოლოდ მოკლე სინთეზური ეტაპი აქვს, არამედ მნიშვნელოვნად აუმჯობესებს ძირითადი შუალედური პროდუქტების 2a/2b ქირალურ სელექციურობას და მოსავლიანობას. გარდა ამისა, მომზადების მეთოდი ხასიათდება რბილი რეაქციის პირობებით და უსაფრთხო შემდგომი დამუშავების ოპერაციებით, რაც აკმაყოფილებს სამრეწველო წარმოების მოთხოვნებს (სურ. 7).
ქირალური სპირტის ნაერთი 4b წარმოადგენს ქირალური ამინის ძირითადი შუალედური პროდუქტების 2a/2b წინამორბედს. ამჟამად, საჯაროდ ხელმისაწვდომი სინთეზური გზები ორ კატეგორიად იყოფა: ქიმიური და ქიმიოფერმენტული.
ლიტერატურაში (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), კომპანიამ, რომელმაც ჩაატარა თავდაპირველი კვლევა, აღწერა 4b-ს სინთეზირების გზა ასიმეტრიული აღდგენის გზით: დიმეთილ 2,3-პირიდინდიკარბოქსილატის (5a) გამოყენებით, როგორც საწყისი მასალა, შუალედური 4a მიღებულ იქნა დიკმანის ციკლიზაციისა და დეკარბოქსილირების რეაქციის გზით, შემდეგ კი ქირალური სპირტის ნაერთი სინთეზირებული იქნა ასიმეტრიული აღდგენის გზით ლითონის კატალიზატორის, Rh-(R-ბინაპინის)(COD)BF₄-ის გამოყენებით 100% და ee≥99.9% კონვერსიით (სურ. 8).
თავდაპირველად, კვლევითმა კომპანიამ პატენტში CN102066358B აღნიშნა, რომ დიკეტონის ნაერთი (4a) ფერმენტული მეთოდით 4b-მდე აღდგა, თუმცა რეაქციის შესახებ კონკრეტული ინფორმაცია არ გაამჟღავნა; მოგვიანებით, ლიტერატურაში (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) აღინიშნა, რომ დიკეტონის ნაერთი კეტონრედუქტაზა ES-KRED-119-ის კატალიზის დროს 81% რეაქციის გამოსავლიანობით და 99.2% ee მნიშვნელობით აღდგა 4b-მდე (სურათი 9).
ზემოთ მოცემულ ფერმენტულ მეთოდში გამოყენებული კეტონრედუქტაზა ES-KRED-119 შეძენილია Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd.-სგან. Shangke Biopharmaceutical-მა მოდიფიცირება მოახდინა CN202410502187.9 პატენტში მოცემული ფერმენტის მიმართ და სუბსტრატის კონცენტრაციამ შეიძლება მიაღწიოს 100 გ/ლ-ს.
ფერმენტული ასიმეტრიული აღდგენა უკეთესად ერგება ქირალური სპირტული ნაერთების სინთეზის სამრეწველო მოთხოვნებს (4ბ). შემდგომი კვლევები ფოკუსირებული იყო კატალიზატორების გაუმჯობესებაზე ან კეტონური რედუქტაზების სკრინინგსა და ოპტიმიზაციაზე, რაც აქ დეტალურად არ იქნება განხილული.
[2] ლიჰი დევიდ კ., ფანგ ი., ჩან კოლინი და სხვ. CGRP რეცეპტორის ანტაგონისტის ციკლოჰეპტაპირიდინის წარმოების მეთოდი: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] რუან შივენი, იანგ გონჩაო, ჟანგ ვეი და სხვ. რიმეგეპანტისა და მისი შუალედური პროდუქტების სინთეზური მეთოდები: ჩინეთი, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] ჰე ლინგიუნი, ჩენ ბინჰუი, იუ იანგი. რკინის კატალიზატორისა და რიმექსამის შუალედური პროდუქტის მომზადების მეთოდი: ჩინეთი, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] ლინ ვეიკანგი. CGRP რეცეპტორის ანტაგონისტის რემეგაპანის ფტორირებული ქირალური ნაწილის სინთეზის ტექნოლოგიის წინასწარი კვლევა ასიმეტრიული კატალიზური ამინაციის მეთოდით [J]. ჟეჟიანგის ქიმიური ინდუსტრია, 2022, 53(8):13-18.
[6] ჰე ლინგიუნი, ჩენ ბინჰუი, იუ იანგი. rimexam intermediate-ის მომზადების მეთოდი: ჩინეთი, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] მა იულეი, ჯიაო სიუეჩენგი, ვანგ ზუჯიანი და სხვ. ძირითადი პოლიმერული შუალედური პროდუქტების მაღალეფექტური სინთეზი მოდიფიცირებული ტრანსამინაზას გამოყენებით [J]. ორგანული პროცესების კვლევა და განვითარება, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] დევიდ კ. ლიჰი, იუ ფანი, ლოპა ვ. დესაი და სხვ. CGRP ანტაგონისტების ეფექტური და მასშტაბირებადი ენანტიოსელექციური სინთეზი [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
გაფრთხილება: ეს სტატია აღებულია Yaozhi.com-დან. სურათები და ტექსტი დაცულია მათი ორიგინალური ავტორების საავტორო უფლებებით. ეს რეპროდუქცია მხოლოდ საინფორმაციო მიზნებისთვისაა და არ ასახავს ამ პლატფორმის შეხედულებებს. თუ თქვენ გაქვთ რაიმე შეკითხვები კონტენტთან, საავტორო უფლებებთან ან სხვა საკითხებთან დაკავშირებით, გთხოვთ, დატოვოთ შეტყობინება ამ პლატფორმაზე და ჩვენ რაც შეიძლება მალე გიპასუხებთ.
საავტორო უფლება © 2009-2026 YAOZH.COM. ყველა უფლება დაცულია. მრეწველობისა და ინფორმაციული ტექნოლოგიების სამინისტროს რეგისტრაციის ნომერი: ICP10200070-3
ინტერნეტის საშუალებით დამატებითი ღირებულების მქონე სატელეკომუნიკაციო მომსახურების მიწოდების ლიცენზიის ნომერი: YuB2-20120028. ინტერნეტით სამკურნალო საშუალებების შესახებ ინფორმაციის მიწოდების კვალიფიკაციის სერტიფიკატი: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi ვებსაიტები: Yaozhi.com | Yaozhi News | Yaozhi Lection Hall | Yaozhi Media | Yaozhi Data | კომპანიის კვალიფიკაცია | დაგვიკავშირდით
საავტორო უფლება © 2009-2026 YAOZH.COM. ყველა უფლება დაცულია. მრეწველობისა და ინფორმაციული ტექნოლოგიების სამინისტროს რეგისტრაციის ნომერი: ICP10200070-3
გამოქვეყნების დრო: 2026 წლის 23 იანვარი